Alzehimer e rischio genetico

La malattia di Alzheimer (AD) costituisce la forma più comune di demenza nell’anziano caratterizzata da un progressivo deterioramento della memoria e comparsa di deficit cognitivi che interferiscono con la qualità della vita, le attività quotidiane e i rapporti personali. La malattia di Alzheimer è, dunque, una patologia neurodegenerativa, le cui cause sono ancora in gran parte sconosciute. L’esordio è prevalentemente intorno ai 65 anni, anche se esistono casi molto più rari di esordio fra i 40 e 65 anni.

La maggior parte delle forme di Alzheimer (circa il 75% dei casi) sono definite sporadiche, cioè si manifestano senza ereditarietà tra le generazioni di una famiglia ed esordiscono dopo i 65 anni. Il restante 25% dei casi, invece, rientra nelle forme definite familiari.

1) Le forme familiari

Le forme familiari possono a loro volta essere suddivise in:

  • Forma tardiva familiare (AD2), con esordio dopo i 65 anni
  • Forme precoci familiari, con esordio prima dei 65 anni, di cui sono stati individuati tre sottotipi (AD1, AD3, AD4)

Le forme precoci familiari sono forme rare (non oltre il 3% dei casi) della malattia e sono causate da una mutazione genetica e trasmesse con modalità definita di tipo autosomico dominante, per cui il 50% dei figli (1 su 2, indipendentemente dal sesso) della persona portatrice della mutazione ha la possibilità di ereditarla.

Fino ad oggi, per queste ultime forme, sono stati identificati tre geni che codificano per le preseniline 1 (PSEN1) e 2 (PSEN2) o per la proteina precursore dell'amiloide (APP). Le mutazioni di questi geni determinano un aumento diretto o indiretto della produzione del peptide amiloide, che si accumula nel cervello dei pazienti.

2) Il rischio genetico

Sebbene in Italia esistano circa 900.000 pazienti affetti da questa malattia, meno dell'1% di loro è dovuto alla mutazione di un singolo gene.

  • Il gene precursore della proteina beta-amiloide (APP), è localizzato nel cromosoma 21 ed è responsabile del sottotipo AD1, con esordio precoce tra i 35 e i 50 anni. Tuttavia, le mutazioni del gene precursore dell’APP sono responsabili solo del 5% dei casi di Alzheimer familiare ad esordio precoce
  • Il gene della presenilina 1 (PSEN1) è localizzato nel cromosoma 14 ed è responsabile ella forma AD3, che costituisce la forma più diffusa di Alzheimer familiare ad esordio precoce, la cui insorgenza si verifica tra i 28 e i 60 anni. Sono state individuate oltre 150 diverse mutazioni di questo gene in pazienti con forme familiari ad esordio precoce.
  • Il gene della presenilina 2 (PSEN2) è localizzato nel cromosoma 1 ed è responsabile della forma AD4, che può essere ad esordio precoce (intorno ai 30 anni), ma anche molto tardiva (oltre 80 anni). Si tratta di una forma molto rara, dato che ad oggi sono state individuate solo 3 mutazioni pazienti appartenenti a famiglie americane originarie dell’Europa dell’est ed in una famiglia italiana del nord-est.

Tuttavia, come detto precedentemente, la maggior parte dei casi di malattia di Alzheimer è di tipo sporadico, in cui le differenze ambientali e genetiche posso agire come fattori di rischio. Il fattore di rischio genetico più noto è stato identificato nell’allele e4 del gene APOE. Il gene APOE fornisce istruzioni per produrre una proteina chiamata apolipoproteina E. Questa proteina si combina con grassi o lipidi nel cervello per formare molecole chiamate lipoproteine. Le lipoproteine ​​sono responsabili dell'impacchettamento del colesterolo e di altri grassi e del loro trasporto nel cervello.

Gli scienziati sanno da tempo che l'ApoE4 è correlato a un accumulo di amiloide nel cervello, uno dei tratti distintivi del AD. Ma uno studio recente ha suggerito che l'ApoE4 contribuisce anche all'accumulo di tau, una seconda proteina che risulta implicata nello sviluppo della malattia.

Il gene ApoE ha tre diversi alleli o varianti del gene che possono insorgere per mutazione: ApoE2, ApoE3 e ApoE4. Ogni individuo eredita un allele da ogni genitore. Un individuo che eredita lo stesso allele da entrambi i genitori, viene chiamato omozigote: e2/e2 o e3/e3 o e4/e4. Un individuo che eredita alleli diversi viene chiamato eterozigote: e2/e3 o e2/e4 o e3/e4.

L'allele APOE-4 aumenta il rischio e riduce l'età di insorgenza della demenza in modo dose-dipendente cosicché il rischio di AD è minore per il genotipo 3/3, intermedio per il 3/4 e massimo per il genotipo 4/4. L'allele APOE-2 viceversa riduce il rischio di AD.

Ad oggi è possibile verificare la presenza di una mutazione genetica e determinare il proprio genotipo APOE attraverso un prelievo di sangue, sul quale vengono eseguiti specifici test di laboratorio.

Tuttavia, è bene tenere presente che la genotipizzazione del gene APOE non ha alcun valore predittivo, ma segnala solamente un rischio teorico maggiore e, pertanto, è sconsigliato dai più in pazienti asintomatici. Soltanto nelle rarissime famiglie in cui l'Alzheimer è una malattia genetica dominante, i congiunti non affetti dalla malattia possono sottoporsi all'esame diagnostico predittivo.

È inoltre essenziale effettuare tali indagini nel contesto di un counselling genetico che fornisca l'adeguato supporto psicologico, medico ed educazionale. Infatti, le ripercussioni, a volte anche al di là dell'esito del test, possono essere profonde sia sul piano psicologico, che emotivo e relazionale.

 

 

 

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